Científicos del Instituto Nacional de la Salud (NIH) descubrieron cómo el colesterol “malo”, conocido como colesterol de lipoproteínas de baja densidad o LDL-C, se acumula en el organismo, un hallazgo que podría facilitar el desarrollo de tratamientos más personalizados para las enfermedades cardiovasculares.
El equipo demostró por primera vez cómo la principal proteína estructural de las LDL se une a su receptor y qué pasa cuando ese proceso se deteriora.
Los resultados, publicados este miércoles en la revista Nature, arrojan luz sobre la contribución de las LDL a las cardiopatías -principal causa de muerte en el mundo- y podrían abrir la puerta a tratamientos personalizados más eficaces para reducir las LDL.
“El LDL es una de las principales causas de las enfermedades cardiovasculares, que matan a una persona cada 33 segundos, pero si se quiere entender al enemigo, hay que saber qué aspecto tiene”, apunta Alan Remaley, coautor principal del estudio y director del Laboratorio de Metabolismo Lipoproteico del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre de los NIH.
Hasta ahora no se había podido visualizar la estructura de las LDL, ni lo que ocurre cuando se unen a su receptor, una proteína conocida como LDLR.
Normalmente, cuando el LDL y el LDLR se unen, empieza el proceso de eliminación del LDL de la sangre. Pero las mutaciones genéticas pueden impedir ese trabajo, haciendo que las LDL se acumulen en la sangre y se depositen en las arterias en forma de placa, lo que da lugar a la aterosclerosis que provoca las enfermedades cardíacas.
En esta investigación, por primera vez y con tecnología de alta gama, los investigadores lograron ver qué ocurre en una fase crítica de ese proceso y observar el LDL bajo una nueva luz.
“Nadie había llegado nunca a la resolución que tenemos nosotros. Podemos ver con tanto detalle y empezar a desentrañar cómo funciona en el organismo”, explica Joseph Marcotrigiano, del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los NIH y coautor principal del estudio.
Tecnología de alta gama
Los investigadores emplearon una técnica de imagen avanzada -llamada criomicroscopía electrónica- para ver la totalidad de la proteína estructural de las LDL cuando se unen al LDLR.
Después, con un software basado en inteligencia artificial, pudieron modelar la estructura y localizar las mutaciones genéticas conocidas que dan lugar a un aumento de LDL (Los desarrolladores del software, que no participaron en el estudio, han sido galardonados recientemente con el Premio Nobel de Química 2024).
Así, descubrieron que muchas de las mutaciones que se localizaban en el punto de conexión entre el LDL y el LDLR estaban asociadas a una enfermedad hereditaria denominada hipercolesterolemia familiar (HF).
La HF se caracteriza por defectos en el modo en que el organismo absorbe las LDL en sus células, y quienes la padecen presentan niveles extremadamente elevados de LDL y pueden sufrir infartos a una edad muy temprana.
Los investigadores descubrieron que las variantes asociadas a la HF tendían a agruparse en determinadas regiones de las LDL.
Los resultados del estudio podrían abrir nuevas vías para desarrollar terapias dirigidas a corregir este tipo de interacciones disfuncionales causadas por mutaciones y, lo que es igual de importante, podrían ayudar a las personas que no tienen mutaciones genéticas, pero que tienen el colesterol alto y toman estatinas, que reducen las LDL aumentando el LDLR en las células.
Al saber con precisión dónde y cómo se une el LDLR al LDL, los autores defienden que ahora podrían dirigirse a esos puntos de conexión para diseñar nuevos fármacos destinados a reducir el LDL de la sangre
